抑郁吃药久了，中老年容易得什么病？│ 文献导读
要回答“长期的抑郁究竟会怎么影响中老年健康”这个问题，为了描述因果关系，最理想的状态是观察同一批人，从年轻的时候观察到老，在整个随访过程中及时测量患者的情绪、疾病诊断、药物治疗，如果出现抑郁，随机进行治疗，还需要在长期随访后能够进行对比，对比（1）出现抑郁不治疗的人；（2）出现抑郁有治疗但是疗效不佳的人（3）出现抑郁有治疗且疗效好的人。
但是，这样理想的状况在现实世界是不可能的，即便能够找到有抑郁而不治疗的人，但是实际情况中，有抑郁去治疗的人可能面临的处境、抑郁的形态与有抑郁不去治疗的人明显的不同，甚至两者人格、经济状况与生活形态都具有不同的特点。
还有，出现抑郁后，治疗效果好与治疗效果不佳者，在抑郁的特点以及服药的特点上可能都有不同，同时还与患者所在的家庭、环境密切相关，治疗效果好的个体可能抑郁很快控制住，在几个月后就顺利停药，而治疗效果不好的人，可能抑郁以及其它精神症状迁延不愈，所以在现象上就有了“长期持续服药”的描述，其实可能是抑郁一直不好，抑郁没有控制好可能由于生活中的压力应激、人格特质、不健康的生活作息，或是同时存在双相、精神分裂症等精神疾病。
因此，最多人关注的是“长期服用抗抑郁药”会不会对身体健康有影响，尤其是担心“伤肝肾”。但是这个问题难以描述的部分在于，长期服用抗抑郁药的患者可能服用的并不只有抗抑郁药，还合着安眠镇静类药物、抗精神病药、心境稳定剂、中药或是各种保健品。而且什么人会“长期服用抗抑郁药”呢？
可能存在病情特点，例如焦虑、担心，担心停药，或是睡眠障碍较明显，一停药最直接的就是睡不着，所以不愿意停药，服用抗抑郁药效果好，所以服药依从性高，也可能服用抗抑郁药效果不好，残留症状多，吃着药都控制不好停药更差。
可能存在生活环境习惯的特点，或是本身经济条件稳定、社会保障较好，所以能够持续负担得起药物，或是家人较关注患者，所以能够持续督促吃药等等。
可能存在性格特点，例如本身做什么事情都有一以贯之的态度，所以一吃就是很多年。也可能因为本身对人较胆小敏感，担心自己因为病情波动所以被发现，因此不敢停药。也可能本身性格较容易敏感，因此时常暴露在诱发自己情绪波动的事件中，所以持续感觉到自己还不怎么好，不敢停药。
也可能与药物副作用有关，有人吃了药什么副作用都没有，只有正作用，所以吃起药来感觉百利无一害，吃着挺好的，不吃可能还有发病风险，让停药都不想停。也有可能药物副作用多，吃了药感觉头昏脑涨乏力发胖，哪哪都不舒服，觉得不停药不能正常生活，但是可能又有双相特质，自己不想吃但是四周人都劝着吃。
我们这次文章就来梳理一下长期服用抗抑郁药的相关用词：
multimorbidity
Antidepressants Use
Adverse Health Outcome
The safety profile of antidepressants
为了探讨这个问题，大部分的队列所收集的长达两三年的随访，或是回顾性的研究存在的严重缺陷，让这个问题一直几乎由于缺乏可信的证据，所以难以回答。虽然在说“缺乏可信证据”的时候，对于大众而言，可以理解为影响其实非常微弱，以至于算不出可信的阳性结果，担心自己生病的人，好吃好喝洗洗睡吧。
所以研究涉及的数据库非常重要，要不就是接近于总体研究的那种统计了全国人口的调查，例如丹麦统计了全国人口的数据，供研究者使用，或是英国的UKbiobank，涉及50万英国人包含了基因的健康数据，尽管只有一个时间点。。要不然就只能仰赖于几个随访时间长达几十年以上，从年轻随访到老的数据库。例如Whitehall数据库，随访了一万名英国公务员，从80年代开始，每过几年进行一次全员评估抑郁、焦虑、诊断、服药、饮食习惯、运动习惯等等，至今已经随访了十几个数据点。
一项基于whitehall的数据涉及“persistent depressive symptoms”，在概念的界定上，意味一个患者在过去的每一个时间点中，有两个时间点以上存在抑郁症状。
研究发现，如果仅仅是长期存在抑郁的情绪，对老年的认知功能没有影响，久远以前出现过抑郁（distal depressive symptoms，对应的是近期的抑郁proximal depression）后来好了，对老年健康的影响也微乎其微，如果抑郁情绪持续存在的时间长达十几年以上，才会对老年的认知功能有影响。主要有影响的是中老年出现的抑郁，与Alzheimer病密切相关，被认为可能是痴呆的前兆。（此处省略100篇文献）此外，在研究既往抑郁情况的时候，如果是让患者回想以前的情况，难以避免回忆偏倚（recall bias），每个人可能都会经历抑郁情绪，有病的人会更容易回想起过去的抑郁情绪。
但是考虑到抑郁情绪很可能与脑梗、糖尿病、高血压、冠心病等慢性疾病相关，这些疾病均会影响认知功能，并且许多存在抑郁情绪的人在服用药物治疗，所以校正了这些变量，性别不影响抑郁以及认知功能。
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20584520/
校正了这些变量之后，也就是说，如果你没有脑梗、糖尿病、高血压、冠心病等可能拉低你认知功能疾病，且你有抑郁情绪之后没有在吃抗抑郁药治疗，那么如果你长期都处在一个抑郁的情绪之中，意味着你可能到中老年认知功能较差。
https://jamanetwork.com/journals/jamapsychiatry/fullarticle/2751924
2019年有一篇大型系统综述考察了长期服用抗抑郁药后可能出现的各种健康危害（adverse health outcomes），之所以使用这个词，因为这些反应不同于能够与药物直接相关的副作用，很多大家关心的“副作用”其实不能被严格界定为副作用，因为无法找出直接的因果关系，仅仅是长期服药后是否有疾病的风险会上升。这篇综述汇总了当前四十多篇相关主题的综述，涉及4471篇研究，可谓工作量浩大。这么多研究汇总起来能否证明长期服用抗抑郁药会增加哪些风险？结果是，很难可信的证明长期服用抗抑郁药会危害健康。
这个图显示了各个研究中显示各个“疾病”的患者群体在发病之前服用抗抑郁药的比例，其中包括了自杀、死亡、孕产期疾病、新生儿畸形、骨折、牙齿疾病、痴呆、白内障、心血管疾病、癌症、出血、自闭谱系、多动症等。由于抑郁以及各种服用抗抑郁药的情况本来就在人群中有一定的比例，研究中显示稍微好像比较相关的是孕期服用抗抑郁药对孩子的影响，除此之外，其它的疾病都很难证实有明显的联系。
另一个表格显示各个不良反应，如果文中表格不清晰，可以去原文阅读：
下列表格显示（怀孕期间服药）孩子自闭谱系、多动症、早产、出血等等，还有自杀想法、骨折、上消化道出血这几个是比较常见的不良反应，旁边也给出了这个不良健康事件出现的比例。许多人关心的孩子自闭谱系，大概出现于0.9%左右服药的孕妇，而对于自闭谱系的患者而言，有5%的患者妈妈在怀孕期间服用抗抑郁药。这么多与服用抗抑郁药相关的健康事件中，唯一比较相关的是服药之后对于儿童青少年出现的自杀风险，约出现于10%的儿童青少年，这个比例在成人就少了很多，只有5%。许多人关心的吃抗抑郁药会不会伤胃，上消化道出血的比例约占1%的人。
但是这个综述也展现出目前抗抑郁药研究的不足，绝大多数研究仅仅随访了服药半年到五年左右的时间，没有涉及那种服药长达十几二十年的研究，也没有那种关于年轻的时候吃了十年，老年会不会更容易有肝肾功能损害或是糖尿病高血压、痴呆、癌症、冠心病这种数据。
关于大家比较关心的肝功能受损，可以参考以下这篇2021年的综述：
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33398419/
要界定“肝功能受影响”的情况，得先界定以下肝功能受影响主要有哪些常见的情况，以及什么指标的异常。精神药物的代谢主要发生在肝脏中，细胞色素 P450 依赖性单加氧酶 (CYP) 亚型家族是最重要的药物代谢酶。药物性肝损伤 (DILI)临床症状非常多样，可能包括疲倦、食欲不振、恶心、呕吐、发烧、关节和肌肉疼痛、皮疹和黄疸，而一些患者仍然没有症状。在大多数情况下，唯一的治疗方法是停止给药并提供一般支持性护理。肝毒性可能导致肝脂肪变性（肝脏中脂肪的积累）、脂肪性肝炎（伴有炎症的脂肪变性）、纤维化（细胞外基质蛋白的过度积累）和肝硬化（桥接纤维间隔的形成和肝脏标准结构的破坏） （Aithal ，2011 ）
包括无症状的临床指标异常（凝血酶原时间、白蛋白、直接和间接胆红素、血清中天冬氨酸水平和丙氨酸转氨酶）到有症状的急性肝病、长期黄疸和残疾，或明显的急性或亚急性肝功能衰竭（Chalasani 等人，2008 年）药物性肝损分为两种：intrinsic内源性的以及idiosyncratic异质性的。内源性肝损往往与剂量相关，潜伏期短，病程可预测，药物量增加，肝功能下降，药物减量，肝功能恢复。idiosyncratic DILI则不可预测，罕见而严重。
抗精神病药导致的药物性肝损较抗抑郁药高很多，而抗抑郁药的药物性肝损很少见。使用抗精神病药的患者药物性肝损的出现占7.6%左右（Licata，2017 ），其中大部分的人都是内源性药物性肝损，出现肝功能一过性的下降，换药后就恢复了。选择精神药物的策略必须考虑其肝毒性，特别是对于有其他风险因素的患者，如酗酒、药物滥用、多种药物、肥胖和糖尿病。老年人出现的比例较大。
氟西汀、帕罗西汀、舍曲林、西酞普兰和氟伏沙明是主要与肝毒性相关的 SSRI，SSRIs 有可能通过抑制 CYP 异构体引起药物-药物相互作用，这可能导致 DILI (Crewe et al. 1992)，舍曲林是 CYP2D6 的中度抑制剂，而西酞普兰对主要的 CYP 异构体几乎没有影响（Hemeryck 和 Belpaire 2002）。SNRI之中的文拉法辛和度洛西汀以及曲唑酮也与肝毒性副作用密切相关。
药物诱导的 DILI 中的氧化应激。（a）CYP450 酶将药物生物活化为可与大分子共价结合并损害细胞结构和功能的反应性代谢物：阿米替林、丙咪嗪、、西酞普兰、度洛西汀；氯丙嗪、利培酮、氯氮平、奥氮平；（b） CYP 介导的活性氧 (ROS) 生成和大分子的氧化损伤：氟西汀、舍曲林、西酞普兰 ；氯丙嗪、氟哌啶醇、氯氮平；（c）反应性药物代谢物与线粒体蛋白共价结合，损害线粒体呼吸并导致 O2·− 过度产生：氟西汀、舍曲林 ；（d） 通过下调抗凋亡 Bcl-2、上调促凋亡 Bax、细胞色素 C 从线粒体释放和 caspase-3 激活来启动凋亡：氟西汀 ；（e）通过降低谷胱甘肽 (GSH) 水平和谷胱甘肽-S 转移酶 (GST)、谷胱甘肽过氧化物酶 (GPx) 和过氧化氢酶 (CAT) 的活性来损害抗氧化防御：氟西汀、西酞普兰；氯丙嗪、氟哌啶醇、氯氮平
药物诱导的 DILI 中的炎症。总结列出的抗抑郁药和抗精神病药的肝脏炎症通路。(a)由活性药物代谢物和/或 CYP 衍生的活性氧 (ROS) 和损伤相关分子模式 (DAMP) 的释放引起的坏死和凋亡：氟西汀、度洛西汀；氟哌啶醇、氯氮平、奥氮平、喹硫平； (b) 通过 DAMP 介导的 toll 样受体 (TLR) 激活来激活 Kupffer 细胞，并引发炎症反应——核因子-kappa B (NF-κB) 的激活；增加细胞因子（TNF-α 和 IL-1β）、ROS、NO 和趋化因子的产生和释放：氟西汀、度洛西汀、舍曲林；氟哌啶醇； (c) 炎症细胞浸润，主要是淋巴细胞和嗜酸性粒细胞，由趋化因子/细胞因子渗漏触发：氟西汀、帕罗西汀、舍曲林、西酞普兰、文拉法辛、度洛西汀；氟哌啶醇、氯氮平、利培酮、奥氮平、喹硫平； (d) 中性粒细胞浸润和活化；增加 ROS 的产生和释放；ROS 向肝细胞的扩散和氧化损伤的强化：氟西汀；氯氮平、奥氮平
药物诱导的 DILI 导致肝细胞中脂肪积累的机制。总结列出的抗抑郁药 (ADs) 和抗精神病药 (APs) 的肝脂肪生成途径。 （a） 甾醇调节元件结合蛋白 (SREBR) 的激活和脂肪生成酶的上调，导致脂肪中甘油三酯 (TG) 合成和积累增加：氯氮平； （b） 脂解酶的下调和相应的 TG 在脂肪泡中的积累：氟西汀；氯氮平； （c） 减少线粒体中游离脂肪酸 (FFA) 的 β-氧化：氯氮平； （d） 由高血糖和高胰岛素血症诱导的脂肪生成增加：氟西汀；氯氮平、奥氮平。 （e） 由于可用载体左旋肉碱：氯氮平、奥氮平水平降低，长链脂肪酸进入线粒体的转运减少； （f） 由于极低密度脂蛋白 (VLDL) 分泌相关蛋白 apoB 和 apoE 的下调，导致 TG 的肝外转运减少：奥氮平
在 SSRIs 中，氟伏沙明是 CYP1A2 最有效的抑制剂之一，CYP1A2 是主要参与氯氮平代谢的同工酶（Heeringa 等，1999）。氟伏沙明还抑制 CYP3A4 和 CYP2D6 (van Harten 1995)。阿立哌唑与氟伏沙明的共同给药被证明会导致由 CYP3A4 抑制和阿立哌唑积累介导的肝损伤（Shastry 等人，2013 年）。因此，应尽可能避免氟伏沙明与氯氮平或阿立哌唑合用或谨慎合用。
抗抑郁药大多表现出可逆的肝损伤，但是难以预测，损伤以肝细胞型较多，较少为胆汁淤积型或混合型。关于病理生理学，它通常是免疫过敏性或代谢性的。损伤最早可在给药后数天或最长 6 个月后发作，一般在停药后结束。Voican 等人 (2014) 回顾了自 1965 年以来发表的与 AD 引起的肝损伤相关的相关临床数据，并得出结论认为，0.5-3% 的患者服用抗抑郁药可能会出现无症状的血清转氨酶水平轻度升高。
但是如果你看到了这里，你可能发现，第二个和第三个研究，虽然又全又精彩，但是对我们的主题都是文不对题了，我们列出来的那么多都只涉及五年内的随访，有一篇“艾斯西酞普兰吃七年以上可以预防心血管疾病”都能上新英格兰了。
再介绍一篇关于痴呆的文章，这篇文章计算痴呆相关的风险因素，使用Whitehall ll（前面提到过）的队列，看看老了之后有痴呆的人，在痴呆发病前什么疾病可能与痴呆相关。
在慢性病中，只有癌症与痴呆无关。除了帕金森是与痴呆最相关的疾病，精神疾病与痴呆有显著关联，并且痴呆的发病率随着共病年龄递增。列表中的其它疾病虽然与痴呆有关，但是当我们考虑到年龄的时候，相关性较弱，就是老年人反正各种疾病多，也容易痴呆，所以会显示出痴呆和各种疾病都有点相关。然而唯独抑郁与痴呆呈现相反的一个趋势，可能意味着年轻时候不抑郁的人，到了中老年出现的抑郁可能是痴呆的前驱表现，是大脑加速老化和损害的症状。而年轻时候就已经出现的抑郁，与老年的痴呆关系不大。
在这张图里面可以顺便看到各个慢性病之间的相互关系。抑郁与卒中、帕金森有着一定的关系，不过也要考虑到这是中老年的情况，中老年出现卒中后抑郁、血管性痴呆还有帕金森与情绪问题的共病都是老年常见的问题。对于许多人关心的“（年轻时）抑郁，会不会老了不健康”其实关系不大。
在这个研究中还显示了在患者一生中抗抑郁药的服用与老年的痴呆不相关，但是考虑到抗抑郁药服用者可能存在多种心理健康问题，心理健康问题与痴呆关系密切，可能也意味着如果吃了抗抑郁药的人不抑郁了，虽然一直吃着药，但是可能比不吃药而一直抑郁着的人，对于老年的痴呆风险要好些。当然对于抗抑郁药究竟是能够因为改善了抑郁症状所以对老年健康有影响，还是因为可能对老年健康有不良影响，或是抑郁对老年健康有不良的影响目前还有争议。同样抗抑郁药是否容易增加糖尿病的风险在目前来说也是有争议的。
这种有争议的结果我们要怎么看待？对大众来说就是：可能有影响，但是影响很小几乎算不出。要是能算出来，大家早就发出一堆阳性结果了。
最后再下个结论：大众常常舍近求远，最关心的是“长期吃药老了之后会不会伤肝肾或是影响健康”，怀孕期吃药最关心的是“吃了药会不会影响孩子的智商”，但是这些影响都是微乎其微，想算出阳性结果都很难的。但是影响最明显的，却反复说，仿佛听不进去一样，也许因为这些短期可能出现的健康风险似乎都与“自己的选择”有关，人们最害怕自己没有办法选择的久远未来的后悔。最高发的健康风险是骨折、自杀风险升高、肥胖，似乎意味着骨折、自杀就是自己的疏失或是自己的选择，肥胖是自己不运动不控制饮食；怀孕期最相关的出血、早产仿佛都可以怪自己不小心，但是实际上出血、早产对孩子的影响明显更大些。
作者/编辑：Circle
本科复旦大学临床医学，辅修宗教学，精神病与精神卫生学博士,博士期间研究抗抑郁药治疗抑郁症，毕业之后则更着重于心理咨询与人格障碍作为各种精神症状的基础，如何在康复的视角看待精神疾病的跨学科治疗，non-binary，2012年开始学精神分析，打酱油的人类学爱好者。在学人本主义心理咨询。对一切抱有好奇，永远在研究的路上。
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